John Rambo, riguadagnata la propria libertà, ora vive assieme a dei monaci buddisti in Thailandia, che aiuta svolgendo per loro dei lavori e partecipando, di tanto in tanto, a degli incontri di lotta nei bassifondi per racimolare denaro da donare al monastero. Il colonnello Samuel Trautman lo raggiunge per coinvolgerlo in un'operazione americana per tentare di colpire un commando sovietico che, invaso l'Afghanistan, compie genocidi verso la popolazione locale. Rambo però, stanco di essere coinvolto in assurde guerre, rifiuta l'invito dell'ex superiore e amico. Trautman procede comunque ma viene assalito da forze nemiche nei pressi del confine, con conseguente sterminio dei suoi uomini. Trautman viene catturato e inviato a una grande base di montagna per essere interrogato dal colonnello sovietico Zaysen e il suo scagnozzo, il sergente Kourov.

L'ambasciatore ufficiale Robert Griggs informa Rambo della cattura di Trautman, ma si rifiuta di approvare una missione di salvataggio per paura di attirare gli Stati Uniti in guerra. Consapevole che Trautman morirà in caso contrario, Rambo ottiene il permesso di intraprendere un salvataggio da solo a condizione che egli sarà sconfessato in caso di cattura o di morte. Rambo vola subito a Peshawar, in Pakistan, dove intende convincere il trafficante d'armi Mousa Ghani per portarlo a Khowst, la città più vicina alla base sovietica, dove Trautman è tenuto prigioniero. I mujaheddin in paese, guidati dal capo Masoud, esitano ad aiutare Rambo nel liberare Trautman. Nel frattempo, un informatore dei sovietici alle dipendenze di Ghani informa i russi, che inviano due elicotteri d'attacco per distruggere il villaggio. Anche se Rambo riesce a distruggere uno di essi con una torretta, i ribelli si rifiutano di aiutarlo ulteriormente. Aiutato solo da Mousa e un giovane ragazzo di nome Hamid, Rambo attacca la base sovietica e infligge danni significativi prima di essere costretto a ritirarsi. Hamid, così come Rambo, sono feriti durante la battaglia e Rambo manda via lui e Mousa prima di riprendere la sua infiltrazione. Eludendo abilmente la sicurezza di base, Rambo raggiunge Trautman proprio mentre sta per essere torturato con un lanciafiamme. Lui e Trautman salvano molti altri prigionieri e dirottano un elicottero Hind per sfuggire alla base. L'elicottero è danneggiato durante il decollo e si blocca rapidamente, costringendo i fuggitivi a fuggire attraverso la sabbia a piedi. Un elicottero d'attacco insegue Rambo e Trautman fino a una grotta vicina, dove Rambo lo distrugge con una freccia esplosiva. Un furioso Zaysen manda un commando sotto Kourov per ucciderli, ma i russi vengono sbaragliati. Un Kourov ferito attacca Rambo a mani nude, ma è superato e ucciso. Come Rambo e Trautman si dirigono verso il confine con il Pakistan, Zaysen e le sue forze li circondano.

Dopo essersi riparati in una trincea nel bel mezzo del campo di battaglia, si scontrano con gli agguerriti plotoni sovietici. Proprio quando sembra che per Rambo e Trautman sia la fine certa, improvvisamente un centinaio di ribelli a cavallo, guidati da Masoud, intervengono per aiutare i due a combattere contro gli invasori per la loro libertà.

I sovietici, coadiuviati da Zaysen, tentano di resistere ma vengono sconfitti. Nella scena finale Rambo, alla guida di un carro armato, affronta il colonnello sovietico, alla guida di un elicottero Mil Mi-24: i due veicoli si lanciano l'uno contro l'altro a tutta velocità, sparandosi poco prima dell'impatto: alla fine, un pauroso urto frontale determina la distruzione dell'elicottero, mentre Rambo, protetto dal veicolo corazzato, ha la meglio, uccidendo Zaysen. Infine Rambo dona il suo ciondolo portafortuna (che era di Co Bao) ad Hamid e assieme a Trautman torna in jeep in Thailandia.

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