New York, 1984. Peter Venkman, Raymond "Ray" Stantz ed Egon Spengler sono tre ricercatori universitari di parapsicologia che studiano da tempo, ma con scarsi risultati, i fenomeni paranormali. Contattati dalla biblioteca pubblica di New York, sulla 5ª strada, si trovano per la prima volta faccia a faccia con un ectoplasma, quello dell'ex bibliotecaria Eleanor Twitty, la "Signora in Grigio". Raccolti dei campioni, iniziano a valutare le potenzialità della scoperta, e poco dopo vengono cacciati dal rettore dell'università per mancanza di risultati.

Convinto Ray a mettere un'ipoteca sulla sua casa d'infanzia, con i soldi ottenuti i tre intraprendono una nuova e avveniristica attività, quella di acchiappa-fantasmi su richiesta e a pagamento. Grazie a Egon vengono messe a punto apparecchiature sofisticate e tecnologie all'avanguardia, come lo zaino protonico, in grado di catturare l'energia psicocinetica dei fantasmi tramite flussi di particelle, il rilevatore di energia psicocinetica, che serve a rilevare la presenza dei fantasmi, le ghost-trap, in grado di intrappolarli, e le griglie di contenimento, in grado di fungere da serbatoio per i fantasmi catturati. I tre quindi acquistano un cadente palazzo in disuso, un tempo sede dei vigili del fuoco, e ne fanno la loro sede operativa, e modificano, per farne il loro mezzo di trasporto, una vecchia ambulanza, divenuta celebre come Ecto 1 (dal numero di targa). A questo punto non resta loro che attendere le prime telefonate, che però tardano ad arrivare. L'unica cliente è Dana Barrett, una violoncellista che vede nel frigorifero di casa sua strane apparizioni di mostruose creature che pronunciano il nome "Zuul", della quale Venkman si innamora, non ricambiato.

Finalmente ricevono una chiamata da un grande e lussuoso albergo del centro, il Sedgewick Hotel, infestato da un bizzarro e ingordo ectoplasma verde, Slimer, al dodicesimo piano, dove i tre possono testare gli zaini protonici: dopo essersi divisi, il primo a incontrare lo spirito è Ray, che tenta senza successo di prenderlo mentre si ingozza di dolci, e il secondo sarà Venkman, che avrà un contatto fisico con lo spettro (pur senza riuscire a intrappolarlo) e rimarrà ricoperto della sostanza appiccicosa di cui Slimer è fatto. I tre lo seguono e lo catturano nella sala da ballo, dove testano con successo anche le trappole, causando però parecchi danni con i raggi sparati dagli zaini. Da allora le chiamate aumentano sempre più, gli "Acchiappafantasmi" cominciano a ripulire la città dagli spiriti e spiritelli che stanno terrorizzando i cittadini e ottengono in breve tempo grande successo e popolarità (compaiono, infatti, in TV, su USA Today, sul Time e nello show di Larry King). Per far fronte alla sempre maggiore mole di lavoro viene assunto un ulteriore membro della squadra, Winston Zeddemore.

Ben presto, però, i quattro devono fare i conti con una minaccia ancora più grande: il funzionario del Dipartimento dell'ambiente Walter Peck, giudicando il lavoro degli Acchiappafantasmi nocivo, pericoloso e totalmente irrispettoso delle leggi ambientali, fa irruzione nella loro sede operativa e toglie l'energia al dispositivo in cui erano imprigionati tutti i fantasmi catturati fino ad allora, liberandoli. In città si diffonde il panico e i quattro vengono arrestati. Nel frattempo Gozer, una divinità sumera del 6000 a.C., sta per reincarnarsi e tornare sulla Terra; per questo i suoi due adoratori, Zuul il Guardia di Porta e Vinz Clortho il Mastro di Chiavi, iniziano a possedere rispettivamente Dana e il suo vicino di casa, l'ingenuo Louis Tully, un modesto perito fiscale.

Rinchiusi in cella, Ray ed Egon hanno il tempo di capire la situazione: il palazzo in cui vivevano Dana e Louis è stato progettato da un pazzo e geniale architetto, di nome Ivo Shandor, capo di una setta devota a Gozer, che lo ha fatto costruire nella posizione e nel modo corretti per renderlo una gigantesca antenna spirituale, in modo da far confluire lì l'energia ectoplasmatica, così da richiamare Gozer per porre fine alla società, giudicata troppo marcia per continuare a sopravvivere. L'unica speranza è raggiungere velocemente la sommità del palazzo e fermare la maligna divinità.

Ottenuto l'appoggio del sindaco, gli Acchiappafantasmi vengono scortati dalle forze dell'ordine fino all'edificio e salgono fino alla cima, dove si ritrovano di fronte a Dana e Louis trasformati nei mostruosi quadrupedi che rispondono al richiamo di Gozer, che appare come una creatura simile a una donna davanti a un portale che conduce a un'altra dimensione. Ray tenta di comunicare, ma i quattro vengono attaccati dai fulmini lanciati dal dio. Dopo averla "neutronizzata" con gli zaini protonici, Gozer dà la possibilità ai quattro di scegliere la forma fisica della calamità con la quale essere distrutti. Per evitare di farla trasformare in qualcosa di difficile da controllare, gli Acchiappafantasmi stanno attenti a non pensare a nulla, ma inavvertitamente a Ray viene in mente la simpatica e innocua mascotte dei suoi marshmallow preferiti, quindi Gozer si materializza proprio sotto forma dell'Uomo della Pubblicità dei Marshmallow, gigantesco pupazzo vestito da marinaio, che inizia a distruggere la città. I quattro gli sparano con gli zaini protonici, riuscendo solo a incendiarlo, e il gigante infuriato tenta di arrampicarsi sul palazzo per ucciderli. L'unica soluzione è quella di incrociare i flussi delle loro armi, un'azione ad alto rischio che inizialmente era stata sconsigliata da Egon, verso il portale da cui Gozer è entrato. Ciò causa una potente esplosione che scioglie il pupazzo, facendolo diventare zucchero fuso che inonda Manhatthan. Dana e Louis vengono liberati dal corpo carbonizzato dei mostruosi cani e Venkman si riunisce con la sua amata.

Salvata New York, i quattro vengono accolti dalle ovazioni dell'intera cittadinanza e diventano degli eroi. Il film si conclude con i quattro Ghostbusters che tornano alla caserma acclamati dalla folla e Slimer che vola ululando verso la quarta parete.

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