Nato contemporaneamente a Gesù in una capanna accanto alla sua grotta, Brian viene subito scambiato dai magi per il Bambino che cercano, e perciò essi offrono i loro doni alla sua petulante madre, ma accortisi subito dell'errore, tornano a riprenderseli.

Trentatré anni dopo, Brian, giovane giudeo, assiste da lontano al discorso delle "Beatitudini" tenuto da Gesù, ma, sia per la distanza che per le chiacchiere e le liti delle persone vicine, non riesce ad afferrare bene le parole pronunciate dal Maestro e non riesce a comprenderne appieno il significato. Eppure, in Brian cominciano a maturare nuove idee di rivalsa sociale.

La madre lo persuade ad accompagnarla a una lapidazione, una pratica consentita solo agli uomini, ma frequentata solo da donne con lunghe barbe finte. In programma vi è l'esecuzione di un vecchio, colpevole di aver pronunciato invano il nome di Geova, ma il giudice commette lo stesso errore nel riprendere la folla e viene lapidato al posto del condannato.

Brian è affetto da una profonda crisi e riesce finalmente a farsi confessare dalla madre perché si sente tanto fuori posto e perché ha un naso tale da essere spesso chiamato "nasone". Il motivo è che in realtà suo padre era un romano, sparito subito dopo essere stato con sua madre. La rivelazione sconvolge Brian, che per reazione si proclama ossessivamente ebreo.

Proprio per l'ansia di provarlo, Brian entra in un'organizzazione rivoluzionaria anti-imperialista, il "Fronte Popolare di Giudea" (il cui nome non a caso richiama il Fronte Popolare di Liberazione della Palestina), che vuole liberare la Palestina dall'occupazione romana. Il giovane entra in contatto con i rivoluzionari durante uno spettacolo nel fantomatico "Colosseo" di Gerusalemme, nel quale alcuni inservienti raccolgono i pezzi di cadavere frutto della matinée dedicata alle scuole. Brian partecipa a una riunione del gruppo che, sulla falsariga dei gruppi rivoluzionari moderni (volutamente parodiati), prepara un "comunicato stampa" per condannare l'imperialismo romano, riconoscendo tuttavia che i romani hanno portato in Palestina notevoli progressi quali acquedotti, strade, ponti, fogne ecc...

Per provare il suo coraggio, i rivoluzionari incaricano Brian di scrivere, nottetempo, la frase "Romani andate a casa" (citazione dello "Yankee go Home" delle dimostrazioni contro la guerra del Vietnam) sul muro del palazzo del governatore. Poco avvezzo alle desinenze della lingua latina, mentre scrive "Romanes eunt domus", Brian viene colto sul fatto da un legionario più ligio alla forma che alla sostanza: questi tiene infatti a Brian una lezione di grammatica col gladio spianato, obbligandolo per punizione a riscrivere la frase giusta ("Romani ite domum") cento volte, invece che arrestarlo. All'alba, dopo aver tappezzato la facciata del palazzo del governo con la frase incriminata ed essere sfuggito al conseguente inseguimento da parte di un plotone di legionari, Brian diventa l'idolo degli affiliati al "Fronte Popolare della Giudea" per la prodezza dell'impresa, ma i Romani iniziano a tenerlo d'occhio.

Sfuggito per caso a una severa punizione, viene scambiato dalla folla per un messia dopo aver pronunciato poche frasi di semplice buonsenso, condite comunque da una certa confusione. Inseguito dalla folla, a un certo punto Brian incontra un vecchio eremita dalla folta barba che inizia a parlare e a gridare dopo 18 anni di rigoroso silenzio e meditazione - ma solo per imprecare, dal momento che Brian gli ha schiacciato un callo: la folla, che ha inseguito Brian il Messia (raccogliendo persino un suo sandalo come reliquia), scambia l'evento per un prodigio e sparge la voce sulla sua santità.

Dopo una notte trascorsa con l'amata Judith, un'altra rivoluzionaria dello stesso movimento, Brian trova al mattino, davanti alla propria casa, una moltitudine entusiasta, cui si presenta ignaro e, inizialmente, completamente nudo. Brian tiene loro un discorso in cui li esorta, con scarsi risultati, a pensare con la propria testa. Interviene anche la madre, chiedendo alla folla di disperdersi, ma l'unica risposta che ottiene è "È lui, è il messia!". Arrestato come sobillatore dai soldati romani, viene condotto davanti a Ponzio Pilato, grottesco personaggio caratterizzato da evidente rotacismo, in procinto di organizzare una grandiosa crocifissione con moltissimi condannati. Pilato tiene un discorso a una folla divertita e irriverente, coadiuvato dal suo compagno Marco Pisellonio, a sua volta affetto da sigmatismo.

Brian, ormai messo fra i crocifiggendi, confessa invano di essere il figlio bastardo di un centurione romano; poi, quando la folla chiede, secondo l'uso, la liberazione di un condannato e grida il suo nome, Pilato manda i soldati a salvarlo, ma essi liberano per errore un altro, e Brian viene innalzato sulla croce. L'esaltata Judith lo ringrazia, senza neppure tentare di salvarlo, perché il movimento ha bisogno di un martire. Giunta successivamente Mandy, la madre di Brian sempre più petulante, invece di preoccuparsi per il figlio lo rimprovera senza soccorrerlo; il giovane si appresta così a morire mentre gli altri compagni crocifissi cantano in coro la celebre Always Look on the Bright Side of Life.