I sergenti della polizia di Los Angeles Martin Riggs e Roger Murtaugh stanno dando la caccia a sospetti non identificati, durante un inseguimento scoprono che trasportano una spedizione illegale di krugerrand d'oro. Il governo sudafricano ordina al proprio console a Los Angeles, Arjen Rudd, e all'agente di sicurezza Pieter Vorstedt di far sollevare entrambi gli investigatori dall'indagine. Dopo una violenta intimidazione notturna in casa Murtaugh, Martin e Roger vengono quindi assegnati alla protezione di un logorroico testimone federale, Leo Getz.

Diventa presto chiaro che entrambi i casi sono correlati: dopo un attentato alla vita di Leo, Riggs e Murtaugh vengono a conoscenza di come Getz sia nel mirino di spacciatori per cui in passato aveva riciclato denaro. Leo li conduce alla banda, ma dopo aver inviato il suo aspirante assassino e tornato con rinforzi vengono affrontati da Rudd, che invoca l'immunità diplomatica per conto dei suoi "soci" senza scrupoli.

Anche se diffidato dal partecipare alle indagini, Riggs comincia a molestare apertamente il consolato sudafricano, sfidando Rudd e flirtando con la sua segretaria, Rika van den Haas, di mentalità liberale e contraria alle politiche razziali. Murtaugh chiede l'aiuto di Leo per creare una scena al consolato che ottenga il sostegno dei manifestanti anti-apartheid all'esterno. Vorstedt viene inviato per uccidere tutti gli agenti che indagano su di loro mentre Murtaugh deduce che Rudd sta tentando di spedire fondi dal suo anello di contrabbando negli Stati Uniti a Città del Capo attraverso il porto di Los Angeles. Due assassini attaccano Murtaugh a casa sua, lui riesce ad ucciderli entrambi con una sparachiodi ma Leo viene rapito, mentre Riggs e Rika dopo una notte di passione, riescono a scampare ad una sparatoria da parte di alcuni uomini inviati da Vorstedt.

Questi, subito dopo, sequestra Riggs e gli rivela di essere il responsabile della morte di sua moglie anni prima in un fallito tentativo di ucciderlo; dopo che i suoi uomini hanno annegato Rika, Vorstedt ordina loro di fare lo stesso con Riggs che però fugge e uccide entrambi gli uomini. Telefona poi a Murtaugh, dichiarando l'intenzione di uccidere Rudd e vendicarsi sua moglie, Rika. Dal canto suo, Murtaugh rinuncia volentieri al suo distintivo per aiutare il suo compagno. Dopo aver salvato Leo e distrutto la casa di Rudd, i due si dirigono verso l'Alba Varden, il mercantile di Rudd attraccato nel porto di Los Angeles, mentre i sudafricani preparano la loro fuga con centinaia di milioni di soldi della droga.

Durante la perlustrazione di un container di Rudd pieno di soldi ricavati dal traffico di droga, Riggs e Murtaugh vengono intrappolati. Riescono a uscirne spargendo in mare tutto il denaro e ingaggiano uno scontro a fuoco con gli uomini di Rudd a bordo della Alba Varden prima di separarsi per dare la caccia al diplomatico. Riggs affronta Vorstedt corpo a corpo, lo accoltella e lo schiaccia facendo cadere un container su di lui. Rudd si vendica sparando a Riggs alla schiena più volte. Vedendo Murtaugh venirgli incontro con la pistola, Rudd invoca nuovamente e in modo beffardo l'immunità diplomatica ma il poliziotto gli spara fatalmente, revocando il reclamo poi si prende cura di Riggs, condividendo una risata con lui mentre più personale della polizia di Los Angeles giunge sul posto.